Durante la dominazione romana Urbino fu una città strategicamente molto importante, e ciò è attestato indirettamente dalle notizie sulla battaglia sul Metauro del 207 a.C. tra Asdrubale e i Consoli Romani. Non abbiamo  tuttavia molte notizie sulla città durante i primi secoli del Medioevo, ma si sa che Urbino dovette essere una città considerata fondamentale poiché subì assalti dai Goti, Bizantini e Longobardi. La città fu conquistata nel 538 d.c dall’ esercito bizantino di Belisario, arrendendosi per sete, e divenne parte della  della pentapoli annonaria (Fossombrone,  Iesi, Cagli, Gubbio e Urbino) dventando poi  preda dei Longobardi (una curiosità  storica: il piede, misura di lunghezza, conservato nel Palazzo Municipale, sembra che appartenessee al piede del re Liutprando).    In seguito con Carlo Magno anche Urbino fu ceduta assieme agli altri territori dell'Italia centrale, al Papa il quale  cominciò così ad esercitare il suo potere anche se i territori erano sotto l'influenza imperiale.
Dopo un periodo di decadenza durante il regno papale , migliorarono le condizioni economiche della città  e tra l’undicesimo ed il tredicesimo secolo la città riprese a svilupparsi di fuori del nucleo romano seguendo la conformazione del terreno e l'antica ripartizione in quattro parti determinata dal cardo e dal decumano. Urbino divenne poi libero comune con a capo i rappresentanti delle più potenti famiglie vicine al vescovo.In seguito l’autorità della chiesa si affievolì e gli imperatori tedeschi di casata sveva concessero la città  in feudo ai Montefeltro, nobili di origine lombarda, conti di Carpegna. 
Fu lo stesso Federico Barbarossa, a concedere nel 1155 l'investitura imperiale al conte Antonio da Montefeltro, probabilmente per accattivarsi il controllo di una zona particoalrmente strategica in virtù della vicinanza con la Via Flaminia, era strategica. Il potere passò  poi di padre in figlio fino a quando nel443 il figlio di Guidantonio, Oddantonio,ottenne il titolo di Duca, ma fu ucciso dopo un anno assieme a due suoi ministri in una congiura, forse a causa del malcontento che serpeggiava nelle città  per motivi economici. Scomparso Oddantonio, apparve all'orizzonte di Urbino il personaggio principale della storia di Urbino: Federico da Montefeltro,  figlio naturale di Guidantonio e fratellastro di Oddantonio. Durante il periodo medievale la città si sviluppò con la costruzione di conventi e oratori,  attorno cui si formavano nuovi agglomerati urbani. A sud, nel prolungamento del cardo, S. Paolo (via Saffi) e, a oriente (est),  S.Bartolo e Lavagine. Verso nord, a parte S.Sergio, il borgo di Santa Lucia, lungo le strade di Rimini e Ravenna; infine verso occidente (ovest), S.Giovanni (via Barocci) e Valbona (Via Mazzini). Le strade si collegano a quelle romane.